Cuando alcanzas la cincuentena, eres mujer y empiezas a tener algunas manifestaciones corporales como cansancio, dolores articulares, sofocos, mareos…, puedes pensar que estás en la perimenopausia. Se asocian más de 34 síntomas a esta etapa de la mujer, de modo que ¿por qué no hacer este autodiagnóstico? Puede ser algo totalmente normal. Además, parece que ahora “está de moda” hablar de menopausia. Esto era lo que pensaba Isabel M. (de 51 años), que cuando hablaba a sus amigas, familiares o conocidos, de sus dolores articulares en los pies y en las manos, le repetían una y otra vez que seguramente tuviera que ver con la cercanía de este momento. Sin embargo, Isabel no estaba segura del todo, intuía que aquello era distinto. Una inflamación bastante evidente en el talón izquierdo y otra más leve en el derecho, la llevaron a su doctora de atención primaria que tras los resultados de unos análisis la derivó a reumatología. Alrededor de diez meses después tuvo el diagnóstico definitivo: artritis reumatoide (AR).
En este mismo estudio se indica que si bien puede aparecer a cualquier edad, el debut de la enfermedad en mujeres es más común entre los 35 y 50 años. La mayor densidad de casos activos se estabiliza en la franja de los 50 a 60 años, según se desprende de la Propuesta de consenso “El abordaje integral de la artritis reumatoide en las mujeres” desarrollado por Viatris Fundación para la Salud. Este sesgo de género se atribuye científicamente, en parte, al efecto estimulador de los estrógenos sobre el sistema inmunitario y a los cambios hormonales bruscos (como los que suceden durante la menopausia).
Las mujeres tienen concentraciones de estrógenos y prolactina, hormonas presentes a niveles diferentes a lo largo de la vida y en general en cantidades mayores, mientras que en los hombres apenas están presentes. Los estrógenos tienen un papel dual: aunque pueden tener efectos antiinflamatorios a dosis altas (especialmente en el embarazo, cuando la artritis reumatoide suele mejorar) también pueden estimular ciertas respuestas inmunes, indica Lourdes Villalobos.
La doctora Blanca Hernández, portavoz de la Sociedad Española de Reumatología y reumatóloga del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, añade que cuando las concentraciones de estrógenos bajan, algo que ocurre en la postmenopausia o en una fase del ciclo menstrual normal, se estimula la respuesta inmune y aumenta la inflamación, se activa a los linfocitos B y se incrementa la producción de anticuerpos. Por otro lado, la prolactina, que es la hormona de la lactancia, también sube la respuesta inmune humoral y la producción de anticuerpos. Esto explicaría por qué el pico de la enfermedad ocurre durante por ejemplo la lactancia o la menopausia precoz.
Al mismo tiempo, se sospecha que “esta diferencias hormonales condiciona la existencia de disimilitudes en la microbiota intestinal (los micro-organismos que viven en el intestino) entre mujeres y hombres, algo que según se ha descrito influye en el desarrollo de la enfermedad”, matiza la doctora Blanca Hernández.
Por otro lado, cabe destacar que en la artritis reumatoide las mujeres perciben el dolor con mayor frecuencia y magnitud que los hombres, al igual que en otras enfermedades autoinmunes como la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y el lupus eritematoso. “Esto es así porque la patología con dolor crónico ocurre con mayor frecuencia en mujeres (50% vs 20%), y ciertas formas complicadas de dolor crónico como la fibromialgia y el dolor regional complejo ocurren en 9 mujeres por cada hombre. En general, las mujeres miden el dolor con puntuaciones un 20 por ciento más elevadas que los hombres”, explica la reumatóloga del hospital sevillano.
En este caso, Isabel acertó con su decisión, porque tanto en las mujeres como en los hombres el síntoma principal de la artritis reumatoide es la inflamación articular. “Es decir, las articulaciones –dice la doctora Hernández-, sobre todo las pequeñas articulaciones de las manos como la muñeca, y las metacarpofalángicas e interfalángicas proximales se ponen hinchadas, dolorosas, calientes y rigidez. Es característica la rigidez matutina de las manos. Cualquier reumatólogo puede reconocer estos síntomas y los distingue fácilmente del dolor osteomuscular de la fibromialgia. Cuando hay dudas, una ecografía identifica fácilmente la inflamación articular”.
En cuanto a la artritis reumatoide de forma específica, a día de hoy no hay suficiente evidencia para prescribir tratamientos según el género. “La valoración de la respuesta a los fármacos se realiza midiendo el dolor lo que modifica los índices de actividad/remisión. Por ello tradicionalmente las mujeres alcanzan menos tasas de remisión y una menor respuesta a los tratamientos. La influencia del dolor en la medición de respuesta, cuya percepción es diferente entre hombres y mujeres, claramente es un factor de confusión. Además, otras variables como el género, aspectos culturales ejemplificados en la frase “los hombres no lloran”, y sociales ya que ellos expresan menos el dolor, aunque lo sientan, influyen en la respuesta y sesgan la interpretación de los resultados. Hoy por hoy, las principales sociedades médicas no recomiendan usar tratamientos según el sexo.”
Isabel tiene la esperanza de que así sea porque convivir con una enfermedad autoinmune como la artritis reumatoide es complicado, ya no solo por la enfermedad en sí, sino por lo que conlleva. “Al ser una enfermedad cuyos síntomas a veces no se entienden resulta complejo que tanto tu entorno social como laboral te comprenda. De modo, que cualquier avance que se produzca en los tratamientos y que a los pacientes nos permita una mayor calidad de vida, es bienvenido. Y si se consigue una respuesta positiva, lo más importante es que el mayor número de personas afectadas por estas patologías puedan beneficiarse de las nuevas terapias”.
Artritis reumatoide en mujeres
Según el último estudio EPISER 2016 de la Sociedad Española de Reumatología (SER), la prevalencia de la artritis reumatoide en la población es del 0,82%, siendo entre dos y tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Además, cada año se diagnostican en torno a 20.000 casos nuevos, explica Lourdes Villalobos Sánchez, reumatóloga del Hospital Ramón y Cajal de Madrid.En este mismo estudio se indica que si bien puede aparecer a cualquier edad, el debut de la enfermedad en mujeres es más común entre los 35 y 50 años. La mayor densidad de casos activos se estabiliza en la franja de los 50 a 60 años, según se desprende de la Propuesta de consenso “El abordaje integral de la artritis reumatoide en las mujeres” desarrollado por Viatris Fundación para la Salud. Este sesgo de género se atribuye científicamente, en parte, al efecto estimulador de los estrógenos sobre el sistema inmunitario y a los cambios hormonales bruscos (como los que suceden durante la menopausia).
Factores hormonales
Las expertas consultadas por Claves de mujer, coinciden en que las causas por las que ocurre esto son diversas. La etiología u origen de la enfermedad es extensa e influyen factores genéticos y ambientales, pero es cierto que la predominancia del sexo femenino sugiere un papel hormonal relevante.Las mujeres tienen concentraciones de estrógenos y prolactina, hormonas presentes a niveles diferentes a lo largo de la vida y en general en cantidades mayores, mientras que en los hombres apenas están presentes. Los estrógenos tienen un papel dual: aunque pueden tener efectos antiinflamatorios a dosis altas (especialmente en el embarazo, cuando la artritis reumatoide suele mejorar) también pueden estimular ciertas respuestas inmunes, indica Lourdes Villalobos.
La doctora Blanca Hernández, portavoz de la Sociedad Española de Reumatología y reumatóloga del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, añade que cuando las concentraciones de estrógenos bajan, algo que ocurre en la postmenopausia o en una fase del ciclo menstrual normal, se estimula la respuesta inmune y aumenta la inflamación, se activa a los linfocitos B y se incrementa la producción de anticuerpos. Por otro lado, la prolactina, que es la hormona de la lactancia, también sube la respuesta inmune humoral y la producción de anticuerpos. Esto explicaría por qué el pico de la enfermedad ocurre durante por ejemplo la lactancia o la menopausia precoz.
“El sistema inmune de las mujeres está diseñado para adaptarse al
embarazo, proceso por el cual una mujer es capaz de favorecer el
crecimiento de un bebé que tiene la mitad de los genes diferentes a los
de ella (los genes paternos) sin desencadenar una respuesta inmune
frente a él. Esto ocurre gracias a modulaciones hormonales
sobre el sistema inmune a diferentes concentraciones, y mayores
concentraciones de estrógenos, progestágenos y prolactina provoca que la
respuesta inmune e inflamación decaigan”.
Las hormonas sexuales masculinas (andrógenos) tienen menor variación y en líneas generales se considera que poseen un efecto inmunosupresor y anti-inflamatorio. Igualmente, “se ha comprobado que en los pacientes con AR, tanto hombres como mujeres, hay niveles bajos de estas hormonas”, añade la reumatóloga del Hospital Ramón y Cajal.
Al mismo tiempo, se sospecha que “esta diferencias hormonales condiciona la existencia de disimilitudes en la microbiota intestinal (los micro-organismos que viven en el intestino) entre mujeres y hombres, algo que según se ha descrito influye en el desarrollo de la enfermedad”, matiza la doctora Blanca Hernández.
Factores genéticos y dolor
Todavía hay más: los factores genéticos. “Algunos estudios demuestran que ciertos genes del cromosoma X, que en los hombres se reprimen, en las mujeres se encuentran activos. Estos genes (CD40L, CXCR3, TLR7/TLR8, entre otros) se asocian con un incremento de la actividad del sistema inmune. También se han identificado algunos mecanismos de modificación post-genética llamados epigenéticos que ocurren con mayor frecuencia en las mujeres, como un mayor número y expresión de micro-RNAs y menor hipo metilación del dDNA que exacerban la respuesta inmune”, asegura la experta del Hospital Universitario Virgen Macarena.Por otro lado, cabe destacar que en la artritis reumatoide las mujeres perciben el dolor con mayor frecuencia y magnitud que los hombres, al igual que en otras enfermedades autoinmunes como la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y el lupus eritematoso. “Esto es así porque la patología con dolor crónico ocurre con mayor frecuencia en mujeres (50% vs 20%), y ciertas formas complicadas de dolor crónico como la fibromialgia y el dolor regional complejo ocurren en 9 mujeres por cada hombre. En general, las mujeres miden el dolor con puntuaciones un 20 por ciento más elevadas que los hombres”, explica la reumatóloga del hospital sevillano.
En la artritis reumatoide las mujeres perciben el dolor con mayor frecuencia y magnitud que los hombres.Esto nos remite de nuevo a “diferencias hormonales inmunológicas y, sobre todo, a diferencias identificadas en las vías sensitivas que transmiten el dolor, los neurotransmisores que modulan la respuesta e incluso a las células neuronales implicadas en el dolor. Por ejemplo, la prolactina (hormona de la lactancia) incrementa la respuesta dolorosa; la dopamina y los opioides endógenos que modulan el dolor se expresan de forma distinta en mujeres favoreciendo mayor percepción de este síntoma”.
Menopausia y artritis reumatoide: cuándo sospechar
La doctora asegura que en la mujer se dan condiciones como la perimenopausia o la menopausia, en los que aparecen ciertos síntomas que quizá hagan que no se relacionen con la AR a pesar de que podrían ser una manifestación de la misma. Esto es precisamente lo que le pasó a Isabel M., que en un principio pensaba que sus dolencias estaban vinculadas a la perimenopausia: “Yo me informaba y como los dolores articulares que tenía eran esporádicos y algunas informaciones apuntaban a que podían estar relacionados con esta etapa de la mujer al principio no los asocié a ninguna enfermedad”.Lo que evidentemente esta paciente no sabía es que tal y como aclara la doctora Villalobos “la incidencia máxima de la AR coincide con la menopausia, debiéndose principalmente a la caída abrupta de los niveles de estrógenos, que elimina sus efectos inmunorreguladores. Las mujeres posmenopáusicas (especialmente si la menopausia es temprana, < 45 años, y en pacientes con obesidad) tienen un riesgo dos veces mayor de desarrollar artritis reumatoide seronegativa (con factor reumatoide negativo) comparadas con mujeres premenopáusicas”.
Entonces. ¿qué es lo que debe hacer sospechar a una mujer de que puede tener artritis reumatoide? “En la perimenopausia son muchas mujeres las que nos consultan por dolor articular, pero es importante tener en cuenta ciertas señales de alarma. En este sentido, lo que les debe hacer sospechar a las pacientes de que pudiera tratarse de una AR es dolor, inflamación y aumento de temperatura en las articulaciones, de predominio por las mañanas y frecuentemente en manos y/o pies (si bien es verdad, que puede aparecer en otras articulaciones) y de duración prolongada (más de 6 semanas). Además, hay otro síntoma que les puede ayudar a diferenciar de otros procesos (como la artrosis) que es la rigidez matutina prolongada, de más de 30 minutos, que les dificulta para mover las articulaciones afectadas”, comenta Villalobos.
“A mí lo que más me alarmó fue la inflamación que tenía en ambos talones, más evidente en el izquierdo, y que me dolían también muñecas y manos. Esto es lo que me hizo pensar que aquello podía ser otra cosa, y no la perimenopausia, por eso acudí a mi doctora de atención primaria”, apunta la paciente.
Entonces. ¿qué es lo que debe hacer sospechar a una mujer de que puede tener artritis reumatoide? “En la perimenopausia son muchas mujeres las que nos consultan por dolor articular, pero es importante tener en cuenta ciertas señales de alarma. En este sentido, lo que les debe hacer sospechar a las pacientes de que pudiera tratarse de una AR es dolor, inflamación y aumento de temperatura en las articulaciones, de predominio por las mañanas y frecuentemente en manos y/o pies (si bien es verdad, que puede aparecer en otras articulaciones) y de duración prolongada (más de 6 semanas). Además, hay otro síntoma que les puede ayudar a diferenciar de otros procesos (como la artrosis) que es la rigidez matutina prolongada, de más de 30 minutos, que les dificulta para mover las articulaciones afectadas”, comenta Villalobos.
“A mí lo que más me alarmó fue la inflamación que tenía en ambos talones, más evidente en el izquierdo, y que me dolían también muñecas y manos. Esto es lo que me hizo pensar que aquello podía ser otra cosa, y no la perimenopausia, por eso acudí a mi doctora de atención primaria”, apunta la paciente.
En este caso, Isabel acertó con su decisión, porque tanto en las mujeres como en los hombres el síntoma principal de la artritis reumatoide es la inflamación articular. “Es decir, las articulaciones –dice la doctora Hernández-, sobre todo las pequeñas articulaciones de las manos como la muñeca, y las metacarpofalángicas e interfalángicas proximales se ponen hinchadas, dolorosas, calientes y rigidez. Es característica la rigidez matutina de las manos. Cualquier reumatólogo puede reconocer estos síntomas y los distingue fácilmente del dolor osteomuscular de la fibromialgia. Cuando hay dudas, una ecografía identifica fácilmente la inflamación articular”.
La incidencia máxima de la AR coincide con la menopausia, debiéndose principalmente a la caída abrupta de los niveles de estrógenos.
En la consulta, lo más importante, sigue esta reumatóloga, es explicar al médico de la forma más clara posible los síntomas. “Quiero señalar que las comorbilidades que frecuentemente acompañan a la artritis reumatoide como el cansancio, los trastornos del sueño y la ansiedad y la depresión, también más comunes en las mujeres por los factores comentados, son comorbilidades que modulan el dolor en sentido negativo y lo magnifican. La capacidad física y el ejercicio lo modulan en sentido positivo, disminuyendo el dolor y tradicionalmente los hombres tienen mayor capacidad física y hacen más ejercicio. Por lo que el correcto manejo del dolor en la artritis reumatoide, incluye el manejo de estas
comorbilidades”.
Cabe matizar que “los hombres también sufren un proceso llamado andropausia, solo que sus síntomas son menos frecuentes y más larvados. Pero ellos también pueden presentar cansancio intenso, cambios de humor o depresión y dolor osteomuscular generalizado; igual que las mujeres en la menopausia”.
comorbilidades”.
Cabe matizar que “los hombres también sufren un proceso llamado andropausia, solo que sus síntomas son menos frecuentes y más larvados. Pero ellos también pueden presentar cansancio intenso, cambios de humor o depresión y dolor osteomuscular generalizado; igual que las mujeres en la menopausia”.
Investigación y tratamientos
Todo lo descrito hasta el momento, nos lleva a plantearnos varias preguntas y la primera es si debería haber más investigación sanitaria centrada en diferenciar los géneros. Lourdes Villalobos Sánchez, la respuesta es clara: sí. “Incorporar la perspectiva de género en la investigación es clave para entender mejor, enfermedades como la AR, que afectan de forma diferente a mujeres y hombres. Desde la SER se han iniciado estrategias en este sentido, desarrollando el Observatorio de Igualdad, ya que muchas de nuestras patologías tienen mayor prevalencia en las mujeres, como la AR, y están directamente relacionadas con un determinante social de la salud como es el género. Además, tiene otros enfoques como el ámbito profesional de la mujer, entre otros”.Se ha demostrado que la respuesta a, al menos 25 fármacos, es diferente entre hombres y mujeres.La otra cuestión que nos planteamos es si los tratamientos funcionan o se toleran igual, y si es algo que se ha estudiado en profundidad. En este sentido, Blanca Hernández también es contundente, y aunque reconoce que se han realizado avances al respecto, son limitados. “Se ha demostrado que la respuesta a, al menos 25 fármacos, es diferente entre hombres y mujeres. Por ejemplo, el fentanilo muestra una menor excreción urinaria en ellas, lo que potencia su efecto en el sexo femenino. Mientras que la metilprednisolona (corticoide) tiene una menor distribución, mayor aclaramiento y semivida más corta en hombres y, por tanto, una menor duración de su efecto. Los reumatólogos cada vez somos más conscientes de esta realidad, si bien falta más investigación.”
En cuanto a la artritis reumatoide de forma específica, a día de hoy no hay suficiente evidencia para prescribir tratamientos según el género. “La valoración de la respuesta a los fármacos se realiza midiendo el dolor lo que modifica los índices de actividad/remisión. Por ello tradicionalmente las mujeres alcanzan menos tasas de remisión y una menor respuesta a los tratamientos. La influencia del dolor en la medición de respuesta, cuya percepción es diferente entre hombres y mujeres, claramente es un factor de confusión. Además, otras variables como el género, aspectos culturales ejemplificados en la frase “los hombres no lloran”, y sociales ya que ellos expresan menos el dolor, aunque lo sientan, influyen en la respuesta y sesgan la interpretación de los resultados. Hoy por hoy, las principales sociedades médicas no recomiendan usar tratamientos según el sexo.”
CAR-T para la artritis reumatoide
El Hospital Universitario Ramón y Cajal, anunció recientemente, a través de su Instituto de Investigación Sanitaria (IRYCIS), que había incluido a los primeros pacientes a nivel mundial en un ensayo clínico pionero que aplica terapia celular CAR-T en el tratamiento de la artritis reumatoide y la enfermedad de Sjögren. Este ensayo clínico internacional está dirigido a pacientes con formas graves de artritis reumatoide que no han respondido a los tratamientos convencionales, así como a pacientes con enfermedad de Sjögren con afectación multiorgánica.
Las terapias CAR-T, utilizadas hasta ahora principalmente en el ámbito de la hematología para tratar determinados cánceres, se basan en la modificación de los propios linfocitos del paciente para que sean capaces de eliminar las células responsables de la inflamación crónica, principal afectación. Su aplicación en enfermedades autoinmunes representa un enfoque innovador suponiendo un avance hacia una medicina aún más personalizada.
Las terapias CAR-T, utilizadas hasta ahora principalmente en el ámbito de la hematología para tratar determinados cánceres, se basan en la modificación de los propios linfocitos del paciente para que sean capaces de eliminar las células responsables de la inflamación crónica, principal afectación. Su aplicación en enfermedades autoinmunes representa un enfoque innovador suponiendo un avance hacia una medicina aún más personalizada.
Aplicar las terapias CART-T en enfermedades autoinmunes es un enfoque innovador.
Los primeros estudios iniciados en 2021 en pacientes con patologías autoinmunes graves han mostrado resultados prometedores, con remisiones profundas y sostenidas, reducción del uso de fármacos inmunosupresores y una mejora significativa en la calidad de vida. En este nuevo estudio "se están incluyendo pacientes desde agosto 2025. Se prevé que se incorporen más pacientes de estas dos enfermedades (AR y enfermedad de Sjögren) hasta final de este año", informa a Claves de Mujer, el doctor Javier Bachiller Corral, jefe de sección del Servicio de Reumatología del Hospital Universitario Ramón y Cajal.
El especialista asegura que es "un ensayo clínico en fases iniciales para analizar la seguridad y eficacia. Si los resultados son positivos se pasaría a realizar ensayos en fase III, con mayor número de pacientes. Toda esta investigación puede tardar de 3 a 5 años hasta conseguir resultados definitivos, y a partir de entonces podría aplicarse al resto de pacientes".
Igualmente, añade que "esta terapia podría aplicarse en otras muchas enfermedades autoinmunes. En concreto, ya hay experiencia en lupus eritematoso sistémico, y se están iniciando estudios en esclerodermia, y en formas graves de las miopatías inflamatorias".
De confirmarse los resultados, la terapia CAR-T podría suponer un cambio de paradigma en el abordaje de estas enfermedades.
Isabel tiene la esperanza de que así sea porque convivir con una enfermedad autoinmune como la artritis reumatoide es complicado, ya no solo por la enfermedad en sí, sino por lo que conlleva. “Al ser una enfermedad cuyos síntomas a veces no se entienden resulta complejo que tanto tu entorno social como laboral te comprenda. De modo, que cualquier avance que se produzca en los tratamientos y que a los pacientes nos permita una mayor calidad de vida, es bienvenido. Y si se consigue una respuesta positiva, lo más importante es que el mayor número de personas afectadas por estas patologías puedan beneficiarse de las nuevas terapias”.
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